Santiago Ponzinibbio nació en La Plata, Argentina el 26 de septiembre de 1986. Es un peleador argentino de artes marciales mixtas que actualmente compite en la categoría de peso wélter en Ultimate Fighting Championship.
Ponzinibbio comenzó a entrenar kickboxing en La Plata cuando tenía 13 años, sin embargo también practicó rugby hasta los 17 años, jugando en La Plata Rugby Club. Más tarde practicó lucha grecorromana. Se convirtió en profesional de artes marciales mixtas en 2008 compitiendo en promociones regionales en América del Sur.
Altura: 1.83 | Division: Peso welter
Con un récord de 7-0 en su país, Ponzinibbio se instala en Brasil para perfeccionarse en el Jiu-jitsu brasileño. Consigue varias peleas y se consagra campeón del São José Super Fight.
En marzo de 2013, Ponzinibbio pasó a ser miembro del reality The Ultimate Fighter: Brasil 2. Ganó su pelea de eliminación derrotando a Thiago Silva por nocaut técnico en el primer asalto. Fue elegido para ser miembro del Equipo Nogueira. Su pelea de semifinal con Marcio Santos fue escogida como la Pelea de la Temporada y le valió un premio de $ 50,000.
Su destacada actuación en TUF2 le sirvió para ser contratado por UFC. En su debut se enfrentó a Ryan LaFlare el 9 de noviembre de 2013 en UFC Fight Night 32. LaFlare ganó la pelea por decisión unánime.
El 13 de septiembre de 2014, se confirma su pelea frente a Sérgio Moraes en UFC Fight Night 51, sin embargo, Moraes se retiró de la pelea a causa una lesión en la rodilla y fue reemplazado por Wendell Oliveira. Ponzinibbio derrotó a Oliveira por nocaut técnico en la primera ronda
El 22 de febrero de 2015, Ponzinibbio se enfrentó a Sean Strickland en UFC Fight Night 61, venciéndolo por decisión unánime.
Ponzinibbio se enfrentó a Lorenz Larkin el 27 de junio de 2015 en UFC Fight Night 70. Perdió la pelea por nocaut técnico en la segunda ronda.
El 10 de diciembre de 2015 se enfrentó a Andreas Ståhl, en UFC Fight Night 80. Ganó la pelea por TKO en la primera ronda.
En 2016 Ponzinibbio logró dos victorias: se enfrentó al ganador de The Ultimate Fighter 11 Court McGee el 16 de abril de 2016 en UFC en Fox 19 y ganó la pelea por un contundente TKO en la primera ronda. El 6 de agosto de 2016 en UFC Fight Night 92, venció por decisión unánime a Zack Cummings.
En 2017 Ponzinibbio logra afianzarse como un peleador top de la división wélter. Se enfrentó al francés Nordine Taleb el 19 de febrero de 2017 en UFC Fight Night 105 y ganó la pelea por decisión unánime.
El 16 de julio de 2017 se enfrento al islandés Gunnar Nelson, por entonces el wélter N°8 de la organización, en el denominado UFC Fight Night: Nelson vs. Ponzinibbio. El argentino Ganó la pelea por nocaut en la primera ronda, convirtiéndose en el primer hombre en terminar con Nelson por nocaut en una competencia de MMA.
Ponzinibbio se enfrentó a Mike Perry el 16 de diciembre de 2017 en UFC on Fox: Lawler vs. dos Anjos. En una pelea emocionante, Ponzinibbio logró derribar en varias oportunidades a Perry y obtuvo la victoria por decisión unánime, logrando así su sexto triunfo consecutivo.
Ponzinibbio se enfrentó a Neil Magny el 17 de noviembre de 2018 en UFC Fight Night 140. Ganó la pelea por nocaut. Tras el combate, recibió el premio a la Actuación de la Noche.
Luego de mas de dos años de inactividad, Ponzinibbio volvió a pelear el 16 de enero de 2021, con una derrota frente a Li Jinliang.
El 2 de marzo de 2021 se enfrento a Geoff Neal, siendo derrotado por decisión en la tercer ronda.
El 5 de junio de 2021 obtendría una victoria ante Miguel Baeza, en la cual consigue su segundo premio a Pelea de la Noche.